導讀

腫瘤免疫逃逸長期困擾著腫瘤研究者。本文將揭開腫瘤防護“斗篷”的神秘“面紗”，并探討“驅逐”腫瘤的方法。

腫瘤細胞是一種畸形的細胞，能夠不停地增殖，發揮異常功能。正常情況下，免疫系統可以清除有缺陷、死亡或凋亡的細胞。巨噬細胞是一種白細胞，主要負責消耗和破壞外來入侵者以及變異細胞。盡管巨噬細胞通常可以以“迅雷不及掩耳之勢”攻擊腫瘤細胞，但是某些癌細胞卻能夠逃避其緊密“追蹤”，進而得以存活。那么，癌細胞是如何在免疫系統的“雷達”下“放飛自我”的呢？

腫瘤與免疫系統的二元相互作用

腫瘤免疫應答是一種復雜的動態現象，有助于腫瘤的消退和進展。2002年，Dunn等人提出了“3E免疫編輯”學說，即：清除、平衡和逃逸（Eliminate,Equilibrium and Escape）。具體而言：

1. 清除——潛伏期腫瘤被免疫系統的效應細胞，如細胞毒性T淋巴細胞(CTL)、自然殺傷（NK）細胞以及輔助性T（Th）細胞識別。這些細胞產生炎癥細胞因子，如白細胞介素（IL）12和干擾素γ（IFNγ），并清除癌細胞。

2. 平衡——類似于細菌耐藥性發展過程，避開清除階段的腫瘤細胞基因發生改變，從而改變細胞表面抗原產物，來逃避免疫系統的監視。

3. 逃逸——此階段的腫瘤細胞能夠完全戰勝宿主免疫系統機制，逃避以后的免疫監視。

某些腫瘤隱匿源于免疫編輯，通過這種方式，腫瘤和免疫系統可以順利達到平衡階段。這稱為“僵持平衡”，即腫瘤停止生長，免疫系統停止戰斗。一旦機體的免疫系統受到年齡、感染或其它巨大生物學改變的影響，隱匿的腫瘤可能會“鬼鬼祟祟，探頭縮腦”。不同于早期清除階段的急性免疫反應，慢性炎癥反應會促進腫瘤生長。

免疫逃逸策略-腫瘤微環境

在與免疫系統斗爭的過程中，癌細胞在腫瘤微環境中發展并增殖。抑制、耐受以及逃避被識別是腫瘤逃避免疫監視的方式。抑制功能指：抗原提呈細胞（APC）無法在腫瘤微環境中成熟為效應細胞；癌細胞在腫微環境中會產生生長因子信號抑制APC。本應攻擊癌細胞的T細胞功能受化學信號，如IL-8，IFNγ和集落刺激因子1（CSF-1）抑制；腫瘤細胞可以將Treg募集至腫瘤微環境中，Treg是異質性免疫細胞，會限制其它免疫效應細胞的產生和活性；TGFβ也可以將CD4+轉變為Treg產生抑制功能。

關于耐受：腫瘤微環境中的Treg產生CTL相關蛋白4（CTLA-4），關閉T細胞與APC相互作用的功能。此外，腫瘤細胞會改變其表面蛋白質組，抑制共刺激分子表達；腫瘤細胞還會產生PD-L1。腫瘤中血管內皮生長因子（VEGF）過度產生歸因于信號級聯，腫瘤缺氧激活缺氧誘導因子（HIF-1），其可以推進VEGF產生，來促進腫瘤周圍血管生成。這反過來又調節了上述耐受性抗原的表達。腫瘤微環境釋放的信號有助于產生耐受性；趨化因子輔助APC活化，產生修飾的DC和巨噬細胞，這有助于創建腫瘤細胞在轉移期間可以擴散至其它器官的有利環境。

最后是逃逸，腫瘤細胞可以通過過度表達CD47來逃避巨噬細胞的識別，還可以下調主要組織相容性復合體（MHC）I類蛋白表達逃避CD8+T細胞的識別。

現有治療方法及其對免疫系統的影響

傳統治療方法包括放療、化療和手術切除。然而，這些傳統療法會產生持久的副作用，損害健康細胞，并且通常無法避免腫瘤轉移或復發的可能性。放化療會導致免疫系統暫時關閉，阻礙其進一步抑制腫瘤生長，不能使患者免受微生物感染的風險。手術切除會使腫瘤細胞因子增加。

腫瘤免疫治療前景

目前，免疫治療已經開創了新的方向：如靶向促進腫瘤形成和轉移的免疫細胞，阻斷輔助逃避免疫監視的細胞表面蛋白，以及抑制腫瘤微環境生成細胞因子和趨化因子。PD-1/PDL1免疫療法是當前備受矚目的一類抗癌免疫療法,旨在利用人體自身的免疫系統抵御腫瘤,通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使腫瘤細胞死亡,適用于多種類型腫瘤。

然而，免疫療法剛步入2.0時代，研究空間仍然很大，相信隨著腫瘤免疫學的發展，越來越多的新療法會如“雨后春筍”般“嶄露頭角”，而PD-1/PD-L1免疫療法也必將在未來的抗癌斗爭中發揮更大的作用。

參考文獻:

[1] How does cancer evade the immune system? New mechanism revealed.Published Tuesday 28 November 2017.

[2] Cancer and the Immune System: Deciphering the Relationship.addgene.Guest Blogger on Mar 14, 2017.

作者 醫脈通

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