國際腫瘤學(xué)頂尖學(xué)術(shù)期刊Cancer Cell在線發(fā)表中國科學(xué)家在腫瘤治療領(lǐng)域的一項新發(fā)現(xiàn)。研究人員發(fā)現(xiàn)了原癌蛋白質(zhì)YAP的一個天然拮抗劑蛋白—VGLL4，并在蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)解析的基礎(chǔ)上發(fā)展出一個針對YAP的多肽類抑制劑，為以胃癌為代表的腫瘤治療提供了新的策略和途徑。

     胃癌是全世界范圍內(nèi)死亡率僅次于肺癌的惡性腫瘤。目前國際上針對胃癌的有效治療非常有限。Hippo信號通路近年來作為一個重要的抑癌通路，在腫瘤發(fā)生，發(fā)展以及腫瘤治療方面獲得越來越多的關(guān)注。作為Hippo通路最下游的效應(yīng)分子，YAP與TEADs結(jié)合形成“雜合”轉(zhuǎn)錄因子，從而調(diào)控一系列與生長相關(guān)的靶基因。眾多臨床分析發(fā)現(xiàn)，YAP在多種惡性腫瘤中表達(dá)明顯上調(diào)。靶向YAP的抑制劑可能會更有效和直接地糾正失調(diào)的Hippo信號通路，從而達(dá)到腫瘤治療目的。

     研究人員通過對胃癌病人樣本的分析發(fā)現(xiàn)，VGLL4在胃癌組織中呈現(xiàn)明顯下調(diào)趨勢，且與腫瘤的發(fā)展及惡化程度明顯負(fù)相關(guān)。VGLL4通過位于它C端的TDU結(jié)構(gòu)域和YAP競爭性結(jié)合TEAD4，從而抑制YAP的活性。更重要的是，VGLL4單獨的TDU結(jié)構(gòu)域可以發(fā)揮和其全長相似的抑制YAP的活性。VGLL4和YAP在TEAD4上具有不同的關(guān)鍵性結(jié)合位點。在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究人員設(shè)計并發(fā)展了針對YAP的一個多肽類抑制劑，采用多種技術(shù)手段并利用多個小鼠動物模型確認(rèn)該多肽類抑制劑可以有效地抑制胃癌細(xì)胞以及腫瘤生長。在藥理及毒理評估過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞對于該多肽類藥物的敏感性與癌細(xì)胞本身的YAP/VGLL4比率成正相關(guān)。該項研究不僅為胃癌的治療提供了一個新的選擇方案，可能也為其它具備YAP/VGLL4比率失調(diào)特征的惡性腫瘤提供了新的個性化治療策略。（來源：人民網(wǎng)）